多数患者病因不明，可能多种多样。因此，本病代表了由不同原因所致心肌损伤及功能异常等相似后果的一组病变。
（1）病毒感染：己被认为是部分扩张型心肌病的病因。O’Connell和Renllund列出常见的20种病毒可引起心肌炎，以柯萨奇病毒感染致人心肌炎后发展为扩张型心肌病最为多见。有关学者认为，扩张型心肌病和病毒性心肌炎是同一病理过程的不同阶段。
（2）免疫异常：扩张型心肌病可有免疫调节异常，包括对心肌细胞的体液和细胞自动免疫异常反应性，自身清除细胞活性下降及异常的抑制细胞活性。目前很重视免疫介导的损伤作用为扩张型心肌病的病因及发病机制。
病毒性心肌炎患者和自身免疫性心肌炎动物模型血中所测得的多种自身抗体与临床扩张型心肌病心力衰竭患者血清IgG呈高度相似性。无论是患者还是动物模型，抗心肌自身抗体都是心肌原发性损伤后的自身抗原的继发性产物。自身抗体又引起并持续加重心肌损伤、心室再构。瑞典和法国学者甚至提出扩张型心肌病就是由于自身抗体或感染启动性因素侵犯自身免疫导致的进行性心肌损害的结果。
（3）微循环痉挛：最近心肌病的动物模型研究显示，患心肌病的仓鼠、高血压糖尿病性大鼠的心脏均有微血管痉挛表现，这些病理可以被维拉帕米治疗消除及预防心肌细胞溶解，均有力地提示了微循环痉挛是引起扩张型心肌病发病的一个原因。
（4）心肌能量代谢紊乱：能量代谢是维持心肌细胞结构完整和功能正常的重要支柱。心肌细胞内能量代谢及提供的高能磷酸键直接与膜通道蛋白、收缩蛋白、受体以及蛋白激酶的磷酸化与去磷酸化过程相似，这一过程几乎涉及心肌细胞内的全部调节和生命功能。
最近报道，心肌病心肌线粒体缺失和突变，其编译相应氧化还原酶结构和功能异常导致心肌能量失衡，产生扩张型心肌病。